关键词：多西他赛 胶束 泊洛沙姆 神经胶质瘤 细胞球 

摘要：目的:构建c(RGDyk)环肽修饰的纳米胶束包载多西他赛(DTX),体外评价其逆转人脑胶质瘤U87细胞对DTX耐药性。方法:以泊洛沙姆-188(PL-188)为原材料,经琥珀酸酐羧基化后,键合c(RGDyk)环肽,合成c(RGDyk)-PL-188靶向材料并进行结构确证;c(RGDyk)-PL-188为包裹材料,利用纳米共沉淀法制备载DTX的纳米胶束[c(RGDyk)DTX-NPs]并进行处方优化筛选;透射电镜(TEM)、差示扫描量热法(DSC)以及动态透析法对c(RGDyk)DTX-NPs形态、药物晶型和体外药物释放行为进行详细表征;体外CCK8细胞存活率检测、细胞摄取以及肿瘤球生长抑制,评价c(RGDyk)DTX-NPs对DTX耐药的人脑胶质瘤U87细胞逆转效果。结果:1H-NMR和FT-IR表明成功合成c(RGDyk)-PL-188材料,该材料能自发组装成粒径为115.6 nm的胶束;c(RGDyk)-PL-188/DTX质量比10:1时,该胶束对DTX载药量可达7.88%±0.02%,包封率高达85.50%±2.78%,粒径稍增大,为(159.2±0.2)nm,Zeta电位为(-19.2±0.4)mV,TEM显示具有球形微观结构;体外释放表明c(RGDyk)DTX-NPs展现缓释释放行为,48 h内DTX累积释放仅为78%;细胞摄取表明c(RGDyk)-NPs能特异靶向耐药的人脑胶质瘤U87细胞,显著提高荧光探针ICG在细胞内荧光分布,其靶向性被游离c(RGDyk)竞争抑制;与DTX溶液和DTX-NPs相比,c(RGDyk)DTX-NPs对DTX耐药的人脑胶质瘤U87细胞具有更强的细胞毒性;体外U87人脑胶质瘤细胞球模型研究表明c(RGDyk)DTX-NPs能更有效渗透至肿瘤球深部,抑制肿瘤球生长。结论:c(RGDyk)环肽修饰纳米胶束能有效装载DTX,具有较高的载药量和包封率,能特异性靶向人脑胶质瘤U87细胞,逆转其对DTX的耐药性。

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