关键词：结直肠肿瘤 肿瘤转移 hippo通路 ascl2 

摘要：目的探讨Hippo通路调节结直肠肿瘤转移的分子机制。方法下载TCGA数据库中276例结直肠癌患者的临床资料及YAP1、TAZ和Ascl2的表达值,分析三者在结直肠癌组织、对应癌旁组织、不同M分期、T分期的结直肠癌组织的表达模式,以及患者总生存率(overall survival,OS)和无病生存率(disease-free survival,DFS)。构建Hippo通路激活因子MST1和MST2的过表达载体,转染SW480细胞,采用免疫印迹(Western blot)和实时荧光定量PCR(quantitative real-time polymerase chain reaction,QPCR)检测Hippo通路靶基因YAP1和TAZ,以及上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关因子Ascl2、E-cadherin、N-cadherin的表达,荧光素酶报告系统检测Ascl2启动子的转录活性。采用Transwell方法检测过表达MST1/2的SW480的迁移和侵袭能力。结果YAP1、TAZ和Ascl2三者在结直肠癌中的表达明显高于癌旁组织,且表达水平随着肿瘤的远处转移和浸润程度增强而增加。高表达YAP1、TAZ和Ascl2的结直肠癌患者的5年OS和DFS明显低于低表达患者。过表达Hippo通路激酶MST1和MST2导致YAP1/TAZ磷酸化增加,非磷酸化YAP1/TAZ表达减少,抑制EMT相关因子Ascl2、N-cadherin表达,增加E-cadherin表达。Transwell实验证实过表达MST1/2抑制结肠癌细胞的迁移和侵袭能力。荧光素酶报告系统结果发现过表达MST1/2抑制Ascl2启动子的转录活性,表明Ascl2的转录调控受到Hippo通路的抑制。结论Ascl2是Hippo通路的下游靶基因,激活Hippo通路能够抑制结直肠癌的EMT过程,进一步阻碍肿瘤转移的发生,为结直肠癌转移的机制研究提供新的依据。

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